Ароматические метилкетоны в синтезе гетероциклических биологически активных соединений [Teză]

Abstract

В работе впервые разработан и реализован эффективный синтетический подход к получению новых гетероциклических и гибридных соединений на основе ароматических метилкетонов. Установлены закономерности взаимосвязи между молекулярной структурой синтезированных соединений, их физико-химическими характеристиками и проявляемой биологической активностью. Впервые предложен оригинальный метод синтеза новых четвертичных аммонийных солей на основе производных (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этан-2-онов, а также моно- и дизамещённых тиомочевин, содержащих фрагменты 5-арил-1,3,4-оксадиазольного цикла. Установлена способность указанных соединений образовывать супрамолекулярные комплексы включения с β-циклодекстрином, что приводит к повышению растворимости и биодоступности полученных соединений. Предложен вероятный механизм протекания химических реакций, позволяющий объяснить особенности их протекания и направленность образования целевых продуктов. Проведено исследование биологической активности синтезированных соединений, что позволило выявить перспективные структуры для дальнейших фармакологических исследований.

În această lucrare, pentru prima dată a fost elaborată și implementată o abordare sintetică eficientă pentru obținerea unor noi compuși heterociclici și hibrizi pe baza metilcetonelor aromatice. Au fost stabilite corelațiile dintre structura moleculară a compușilor sintetizați, caracteristicile lor fizico-chimice și activitatea biologică manifestată. Pentru prima dată a fost propusă o metodă originală de sinteză a unor noi săruri de amoniu cuaternar pe baza derivaților (1H-1,2,4-triazol-1-il)etan-2-onelor, precum și a tioureei mono- și disubstituite care conțin fragmente ale ciclului 5-aril-1,3,4-oxadiazol. A fost demonstrată capacitatea acestor compuși de a forma complexe supramoleculare de incluziune cu β-ciclodextrina, ceea ce conduce la creșterea solubilității și biodisponibilității compușilor obținuți. A fost propus un mecanism probabil al reacțiilor chimice, care permite explicarea particularităților desfășurării acestora și direcției formării produselor țintă. A fost realizat studiul activității biologice a compușilor sintetizați, ceea ce a permis identificarea unor structuri promițătoare pentru cercetări farmacologice ulterioare.

For the first time, this work develops and implements an efficient synthetic approach for the preparation of new heterocyclic and hybrid compounds based on aromatic methyl ketones. Regularities in the relationship between the molecular structure of the synthesized compounds, their physicochemical characteristics, and their exhibited biological activity have been established. An original method for the synthesis of new quaternary ammonium salts based on derivatives of (1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ones, as well as mono- and disubstituted thioureas containing fragments of the 5-aryl-1,3,4-oxadiazole ring, has been proposed for the first time. The ability of these compounds to form supramolecular inclusion complexes with β-cyclodextrin has been demonstrated, which leads to increased solubility and bioavailability of the obtained compounds. A probable mechanism of the chemical reactions has been proposed, making it possible to explain the peculiarities of their course and the direction of formation of the target products. The biological activity of the synthesized compounds has been investigated, which allowed the identification of promising structures for further pharmacological studies.